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13.02.2020
"Natürliches Vitamin-B12" entsteht in den Körperzellen
Es gibt keine Evidenz dafür, dass injiziertes oder mit der Nahrung aufgenommenes Methylcobalamin von der Zelle unverändert verwertet werden kann. Die Methylgruppe wird in der Zelle genauso behandelt wie die Cyano- oder Adenosylgruppe: sie wird abgespalten.

In letzter Zeit liest man gelegentlich von einem "natürlichen Vitamin B12", das besser zellulär verfügbar sein soll als andere Vitamin-B12-Wirkstoffe. Es geht dabei um Methylcobalamin. Es gibt aber keine Evidenz dafür, dass sich der Stoffwechsel von Methylcobalamin von dem der anderen Cobalamine, die für die Herstellung von Arzneimitteln oder Supplementen verwendet werden, unterscheidet: Die Methylgruppe wird in der Zelle genauso behandelt wie die Cyano- oder Adenosylgruppe: sie wird abgespalten.

Die beiden B12-abhängigen Enzyme des Menschen sind die Methioninsynthase im Zytoplasma (Umwandlung von Homocystein in Methionin) und die Methyl-Malonyl-CoA-Mutase in den Mitochondrien (Fettsäure- und Energiestoffwechsel). Entscheidend für die biologische Aktivität der Enzyme ist der Ligand am Kobalt-Atom (eine Methyl- bzw. Adenosyl-Gruppe).

Derzeit existieren vier Vitamin-B12-Wirkstoffe bzw. Cobalamine auf dem Markt, die für die Herstellung von Arzneimitteln zur Injektion oder oralen Supplementen verwendet werden können: Cyanocobalamin, Methylcobalamin, Adenosylcobalamin und Hydroxocobalamin. Die Cobalamine unterscheiden sich biochemisch also durch das Molekül, das an das Kobalt-Atom im Cobalamin gebunden ist.

Ansonsten gibt es Unterschiede bei Stabilität und Herstellungskosten. Cyanocobalamin ist preiswert und sehr gut haltbar, Hydroxocobalamin ist aufgrund der Hydroxylgruppe biochemisch leicht angreifbar, also weniger stabil. Methyl- und Adenosylcobalamin sind vergleichsweise teuer. Es stellt sich also die Frage, ob die hohen Kosten gerechtfertigt sind.

Der Weg zu den B12-Enzymen

Eine Körperzelle, die Bedarf an Vitamin B12 hat, exprimiert einen spezifischen Rezeptor in ihrer Zellmembran, an den das Holotranscobalamin bindet. Dieses Transportprotein bringt im Darm resorbierte oder parenteral verabreichte Cobalamine über den Blutkreislauf zu den Organen.

Um in die Zelle zu gelangen, bindet das Holotranscobalamin an den Rezeptor. Beide zusammen werden dann von der Zelle aufgenommen und gelangen in ein Lysosom. Diese Zellorganelle macht aufgenommene Substanzen für die Zelle verwertbar und baut nicht mehr gebrauchtes und defektes Zellmaterial ab.

Im Lysosom wird der Rezeptor abgespalten und das Cobalamin freigesetzt. Anschließend wird es ins Zytoplasma transportiert. Dort angekommen haben noch alle Cobalamine ihre ursprünglichen Liganden (Cyano-, Methyl-, Adenosyl- bzw. Hydroxyl-Reste).

Mutation zeigt: Liganden müssen entfernt werden

Im Zytoplasma werden die Liganden der zugeführten Cobalamine abgespalten und das Kobalt-Ion reduziert. Nur das von den Liganden befreite und reduzierte Cobalamin kann von der Zelle weiter zu den Enzym-Kofaktoren Methylcobalamin oder Adenosylcobalamin verarbeitet werden.

MMACHC (auch CblC genannt) ist ein Protein mit verschiedenen Funktionen, u. a. Enzymaktivität. Es entfernt die Methyl-; Adenosyl- und Cyano-Gruppen und reduziert mit Unterstützung des Enzyms Methionin-Synthase-Reduktase das Kobalt Atom.

Ist das MMACHC-Protein infolge einer Mutation seines Gens inaktiv, scheidet der Patient Homocystein und Methylmalonsäure aus. Das ist ein Indiz dafür, dass der MMACHC-Defekt dazu führt, dass weder aktive Methioninsynthase noch aktive Methylmalonyl-CoA-Mutase gebildet werden können. Die Entfernung der Liganden ist also essenziell für die Synthese aktiver Cobalamin-Enzyme: Wenn extern zugeführtes Methylcobalamin von der Zelle direkt verarbeitet werden könnte, würde die Mutation die Aktivität der Methioninsynthase nicht oder weniger als die der Methyl-Malonyl-CoA-Mutase verringern.

Somit gibt es keine Evidenz dafür, dass injiziertes oder oder mit der Nahrung aufgenommenes Methylcobalamin von der Zelle unverändert verwertet werden kann. Das wäre auch nicht sinnvoll, denn dann würde nur das Enzym Methioninsynthase bedient. Für das zweite B12-Enzym, Methyl-Malonyl-CoA-Mutase, die in Fett- und Energiestoffwechsel involviert ist, müsste die Zelle aus Methylcobalamin Adenosylcobalamin herstellen, also die Methylgruppe entfernen und die Adenosylgruppe einfügen. Da ist es offenbar weniger aufwändig, alle Liganden abzuspalten und die Cobalamine nach Bedarf neu zu synthetisieren.

[1] Obeid R, Fedosov SN, Nexo E. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl-cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Mol Nutr Food Res. 2015 Jul;59(7):1364-72.



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